南华大学殷祥标教授团队在¹⁷⁷Lu微球放射性栓塞治疗肝癌方面取得研究进展

第一作者：张旭;通讯作者：殷祥标，张浩宇，吴强;通讯单位：南华大学，日本东北大学

论文引用: A PEI-Based Surface Strategy for Robust 177Lu Incorporation into Biodegradable Chitosan Microspheres: A Potential Platform for Hepatocellular Carcinoma Radioembolization. Biomacromolecules (2026).https://doi.org/10.1021/acs.biomac.6c00931

近日，南华大学核科学技术学院殷祥标教授团队在国际权威期刊Biomacromolecules(中科院一区TOP,美国化学会刊物)发表题为“A PEI-Based Surface Strategy for Robust¹⁷⁷Lu Incorporation into Biodegradable Chitosan Microspheres: A Potential Platform for Hepatocellular Carcinoma Radioembolization”的最新研究成果。该研究面向中晚期肝细胞癌精准介入治疗的临床需求，设计并构建了一种基于聚乙烯亚胺（PEI）表面功能化的可生物降解壳聚糖微球载体，为新一代¹⁷⁷Lu基放射性栓塞治疗平台的开发提供了创新材料解决方案。

1. 研究背景与挑战

肝细胞癌（HCC）是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤，其侵袭性强、复发率高，严重威胁人类健康。尽管早期患者可通过手术切除或肝移植获得根治机会，但大多数患者确诊时已处于中晚期，失去了这些治疗机会。经动脉放射性栓塞（TARE）作为一种微创局部介入治疗手段，通过将放射性微球直接注入肿瘤供血动脉，利用肿瘤新生血管的高灌注特性实现高剂量辐射杀灭肿瘤细胞，同时最大限度保护主要由门静脉供血的正常肝组织，已成为中晚期肝癌的重要治疗选择。

然而，目前临床广泛应用的钇-90（⁹⁰Y）微球存在显著局限：其一，⁹⁰Y衰变几乎不发射γ光子，缺乏术后实时成像能力，难以进行精确的微球分布追踪和剂量验证；其二，市售⁹⁰Y微球（如TheraSphere和SIR-Spheres）均为非生物降解材料，永久滞留于肝脏血管中，不仅引发长期生物相容性隐患，更严重限制了复发或进展患者的重复治疗可能。这些瓶颈问题凸显了开发兼具"诊疗一体化"功能与可降解特性的新一代放射性栓塞微球的迫切需求。

相比之下，镥-177（¹⁷⁷Lu）凭借其独特的物理性质成为极具潜力的替代核素。¹⁷⁷Lu发射中等能量β粒子（Eβ(max)=497 keV），组织穿透范围适中，可有效杀伤肿瘤同时减少对邻近健康组织的unintended照射；其衰变伴随发射113 keV（6.6%）和208 keV（11.0%）γ光子，可实现术后SPECT显像，为微球定位、剂量验证及疗效评估提供实时影像依据。此外，¹⁷⁷Lu半衰期达6.7天，为临床物流规划和多中心协作提供了更大灵活性。将¹⁷⁷Lu与可生物降解微球载体相结合，有望突破现有TARE技术的双重瓶颈，实现"精准治疗-实时评估-重复干预"的闭环管理。

1. 材料设计与制备策略

针对上述临床需求，研究团队创新性地提出"表面功能化"设计策略，以生物相容性优异的壳聚糖为基质材料，通过膜乳化法制备出球形度良好、粒径均一的壳聚糖微球（CMs），并依次接枝聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）和聚乙烯亚胺（PEI），成功构建出可高效稳定结合¹⁷⁷Lu的可生物降解复合微球（CPPs）。

图1"表面功能化"设计策略制备放射性栓塞治疗肝癌的¹⁷⁷Lu CPPs微球

该策略的精妙之处在于充分利用PEI分子链上丰富的伯胺、仲胺和叔胺基团，通过螯合配位作用牢固捕获Lu(III)离子，形成稳定的配位结构。PGMA中间层的引入不仅实现了PEI与壳聚糖基底的可靠化学连接，其环氧基团开环后产生的羟基和醚键也参与协同配位，进一步增强了金属离子的结合稳定性。

1. 材料表征与性能评价

系统表征结果表明，CPPs微球保持了良好的球形度和单分散性，平均粒径为23.6±10 μm，密度为1.39 g/cm³，较传统玻璃或树脂微球显著降低。PEI修饰赋予微球表面独特的褶皱形貌，氮元素含量从原始壳聚糖的11.12%提升至13.48%，证实了表面胺基的成功富集。值得注意的是，CPPs在生理盐水和PBS中展现出优异的悬浮稳定性，完全沉降时间约5分钟，远优于市售树脂微球（7秒内完全沉降），这一特性有利于临床注射操作中的均匀分散和精准递送。

热重-差示扫描量热分析显示，CPPs在410.6°C出现单一宽泛的吸热转变，最终残余质量达6.57%，表明PGMA-PEI网络显著提升了材料的热稳定性，可耐受常规高温灭菌处理。X射线衍射分析证实，两步接枝过程使微球结晶度从壳聚糖原料的24.1%降至3.84%，无定形相的增加有利于功能基团的充分暴露和金属离子的扩散传输。

体外生物降解实验将CPPs置于胎牛血清（FBS）中模拟生理环境，结果显示微球在2-10周内逐步出现表面粗糙化、球形度下降及颗粒间粘连，8周后FT-IR光谱中PEI和壳聚糖的特征氨基峰强度明显减弱，烷烃C-H弯曲振动增强，证实了材料的渐进式生物降解特性。

1. ¹⁷⁷Lu负载性能与结合稳定性

为评估¹⁷⁷Lu的负载能力，研究采用非放射性¹⁷⁵Lu作为化学模拟物进行批量吸附实验。结果表明，CPPs对Lu(III)的吸附高度依赖pH值：在pH 1-2的强酸性条件下，PEI胺基质子化导致微球表面带正电，与Lu(III)阳离子产生静电排斥，吸附量极低；随pH升高，胺基去质子化程度增加，配位螯合作用成为主导机制，吸附容量在pH 5-7区间达到平台，最大值约20 mg·g⁻¹（298 K）。与未修饰的CMs（5 mg·g⁻¹）和仅接枝PGMA的CPs（4 mg·g⁻¹）相比，CPPs的吸附容量提升4-5倍，充分证明了PEI功能化的关键作用。

吸附动力学研究揭示，CPPs对Lu(III)的捕获极为迅速，1分钟内即可达到约11 mg·g⁻¹的吸附量，60分钟接近平衡，伪二级动力学模型拟合优度（R²=0.980）显著高于伪一级模型，表明该过程以化学吸附为主导。Langmuir等温模型拟合结果显示，最大单层吸附容量（Qm）随温度升高从298 K的53.32 mg·g⁻¹增至333 K的70.55 mg·g⁻¹，结合平衡常数大于0.02 L·mg⁻¹，表明CPPs对Lu(III)具有强亲和力和高容量。热力学分析证实该过程为自发吸热反应，熵增是主要驱动力。

基于Q_m值和放射性衰变方程（A₀=λN）计算，单颗CPPs-¹⁷⁷Lu微球的理论比活度高达2.07 MBq，较现有临床⁹⁰Y微球产品（50-2500 Bq/颗）提升约10³-10⁴倍，意味着在相同给药数量下可输送更高辐射剂量，或为降低微球用量、减少血管栓塞负荷提供可能。

结合稳定性是放射性栓塞微球的核心安全指标。泄漏实验显示，在生理盐水和PBS中，低载量样品（CPPs-Lu(III)-L）48小时累积泄漏率分别稳定在0.21%和0.01-0.02%，高载量样品（CPPs-Lu(III)-H）分别低于0.4%和0.1%。作为参照，传统非降解⁹⁰Y树脂微球在水中20分钟内的⁹⁰Y释放率即达0.01%-0.4%。CPPs的泄漏控制水平甚至优于现有临床产品，且展现出更持久的稳定性，这对于降低正常组织辐射暴露、保障治疗安全窗口至关重要。

1. 配位机制解析

图2放射性栓塞治疗肝癌的CPPs微球载带¹⁷⁷Lu配位机制

为阐明Lu(III)与CPPs的结合机制，研究综合运用SEM-EDS、FT-IR和XPS等光谱技术进行系统分析。EDS元素映射显示Lu在微球表面均匀分布；FT-IR光谱中，Lu(III)负载后PEI的-NH₂弯曲振动峰从1598 cm⁻¹位移至1631 cm⁻¹，指示胺基参与配位；XPS高分辨谱进一步揭示，N 1s谱中伯胺（-NH₂）和仲胺（-NH-）的结合能分别从400.1 eV和401.3 eV正移至400.4 eV和401.5 eV，O 1s谱中PGMA相关氧物种从529.9 eV位移至531.4 eV，而C 1s谱中O=C-O组分从288.0 eV位移至289.6 eV。这些光谱证据共同证实，Lu(III)在CPPs表面的固定是PEI胺基（伯胺、仲胺）与PGMA含氧基团（C-O/O-H）协同配位的结果，形成了稳定的多齿螯合结构。

1. 临床转化前景与意义

该研究成功实现了从材料分子设计、表面功能化调控到放射性核素负载性能评价的系统集成，突破了可生物降解微球高效稳定携载¹⁷⁷Lu的技术瓶颈。所开发的CPPs微球集多重优势于一体：①可降解性，壳聚糖基质可在治疗完成后逐步降解吸收，避免永久性血管异物滞留，为重复治疗创造可能；②诊疗一体化，¹⁷⁷Lu的β⁻治疗与γ显像双重功能实现"所见即所治"的精准医学模式；③超高比活度，单颗微球理论活度达MBq量级，为提升治疗效率或降低给药量提供灵活空间；④优异稳定性，生理环境下泄漏率控制在临床可接受范围内，保障治疗安全性；⑤良好分散性，较低的密度和适宜的粒径有利于微球在肿瘤血管中的均匀分布和深层渗透。

这一突破性成果预示着下一代放射性栓塞治疗有望迈入"可降解、可成像、可重复"的精准医学时代，为中晚期肝细胞癌患者带来更优的治疗选择和生存获益。未来研究将聚焦于实际¹⁷⁷Lu放射标记工艺优化、放射化学稳定性长期评价、SPECT/CT活体成像验证、血管滞留动力学及体内降解-再分布行为，以及大动物模型安全性与疗效评估，加速推动该技术的临床转化应用。

该研究得到了湖南省科技创新计划项目（2025RC9022）、国家自然科学基金项目（22206073、22350710186、U23B20167）、芙蓉实验室科研项目（2023SK2098）及上海市自然科学基金等经费支持。

作者介绍

第一作者：张旭，南华大学校聘副教授，核化工与核燃料工程系副主任，硕士生导师。主要从事靶向吸附材料设计开发、放射性废水处理、医用同位素分离纯化、二次稀贵金属资源开发等相关研究工作。主持国家自然科学基金和湖南省自然科学基金等项目共6项。以第一及通讯作者在Chem. Eng. J., Sep. Purif. Technol., Green Chem. Eng., J. Environ. Chem. Eng.等期刊上发表SCI论文数20余篇。

通讯作者：张浩宇，2022届南华大学能源动力专业硕士，主要从事可降解放射栓塞微球制备及医用放射性同位素分离纯化研究。硕士期间以第一作者在Int. J. Biol. Macromol.（SCI，中科院二区TOP）发表论文1篇，主持湖南省研究生科研创新项目1项，参与国家级、省部级及校企合作科研项目多项，获研究生二等、三等奖学金3次。现于日本东北大学攻读博士学位，研究方向聚焦医用放射性同位素分离纯化、放射性药物及核医学相关研究。

通讯作者：吴强，南华大学校聘教授，硕士生导师。曾获兰州大学和甘肃省优秀博士学位论文、中国核工业教育学会第三届全国优秀博士学位论文等荣誉。主要致力于后处理流程中关键核素分离、医用同位素分离提纯、稀贵金属分离及循环利用等相关研究工作。主持国家自然科学基金和企业横向课题等项目10余项。以第一及通讯作者在Adv. Funct. Mater., Inorg. Chem., Chem. Eng. J., J. Hazard. Mater., Sep. Purif. Technol.等期刊上发表SCI论文10余篇。

通讯作者：殷祥标，教授，博士生导师，湖南省高层次青年人才和高层次人才引进创新团队学术骨干及负责人，南华大学核化工与核燃料工程系主任、先进核燃料循环化工研究中心副主任，主要从事核化工与放射化学、能源与矿业工程、冶金工程等领域乏燃料后处理、稳定及医用同位素分离纯化、伴生放射性矿产综合利用、环境修复治理和核废物处理处置等方向的研究工作。发表SCI论文110余篇，其中以第一/通讯作者在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Sci.、Water. Res.、Environ. Sci. Technol.、J. Hazard. Mater.、Chem. Eng. J.等国际著名学术期刊发表论文60余篇，总他引2100余次，h因子26；授权专利6项。主持国家自然科学基金、湖南省芙蓉实验室科技攻关项目等国家和省部级项目10余项；担任生态环境部国家环境保护核设施退役治理与生态修复重点实验室副主任、先进核能技术设计与安全教育部重点实验室固定人员和方向负责人；担任中国工程院院刊《Engineering》（IF:11.6，中国科技期刊卓越行动计划英文领军期刊、中科院一区Top）、《Rare Metals》（稀有金属（英文版））IF:11.0，中国科技期刊卓越行动计划英文领军期刊、中科院一区Top）、《Resources Environment and Sustainability》（IF:7.8，中科院一区Top）、《Toxics》与《核动力工程》等8个期刊青年编委。